丹龙片治疗乳腺增生病的临床安全性和有效性多中心随机双盲安慰剂对照三期临床

更新时间:2024-02-15 作者:用户投稿原创标记本站原创 点赞:17717 浏览:66425

[摘 要 ] 目的 对丹龙片治疗乳腺增生病(气滞血瘀证)临床有效性与安全性做出评价. 方法 本研究遵循多中心、随机、双盲、安慰剂对照、临床试验方法.选择2009年1月~2010年10月女性乳腺增生病(气滞血瘀证)患者480例.将其分为两组,试验组360例,安慰剂组120例.试验组:丹龙片,每次4片,每日3次,口服.安慰剂组:安慰剂,每次4片,每日3次,口服.8周为1个疗程.观察治疗前后乳腺肿块、乳腺疼痛、其他症状等变化及安全性指标. 结果 主要症状体征疗效:试验组和安慰剂组乳腺肿块愈显率分别为3.54%和67.53%,乳腺疼痛愈显率分别为0.88%和47.41%,两组比较差异有高度统计学意义(P < 0.01).其他症状疗效:试验组和安慰剂组胸胁胀满愈显率分别为8.08%和58.18%,烦躁易怒愈显率分别为6.42%和54.97%,两组比较差异有高度统计学意义(P < 0.01);月经量少色暗的有效率分别为35.00%和56.25%,两组比较差异有统计学意义(P < 0.05).两组治疗前后血、尿、便常规,肝肾功能,心电图未见有临床意义的异常变化,无严重不良反应发生. 结论 丹龙片应用于乳腺增生病(气滞血瘀证)安全、有效,值得临床推广.

[关 键 词 ] 丹龙片;乳腺增生病;临床研究

[中图分类号] R271.44 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2013)08(a)-0078-04

丹龙片是四川恩威中医药研究开发有限公司申报的中药6类新药,由蒺藜、橘叶、丹参、连翘等组成,具有疏肝理气、活血化瘀、散结通络的功能,适用于乳腺增生病(气滞血瘀证).根据国家食品药品监督管理局新药临床试验批件(2005L02424),批准丹龙片进行临床研究,由北京中医药大学东直门医院作为临床研究组长单位,长春中医药大学附属医院、辽宁中医药大学附属医院、山东中医药大学附属医院、天津中医药大学第一附属医院作为参加单位共同完成丹龙片治疗乳腺增生病(气滞血瘀证)的三期临床研究,对其临床有效性与安全性做出评价.现将研究结果报道如下:

1.资料与方法

1.1 诊断标准

根据全国高等中医药院校规划教材《中医外科学》(第6版)[1]以及《中华人民共和国国家标准》(中医临床诊疗术语疾病部分)[2]的相关内容制定.

1.1.1 疼痛 多为双侧性,也可为单侧,疼痛性质为隐痛、触痛或胀痛、窜痛,或刺痛、烧灼痛,月经前或情绪波动时可加重.

1.1.2 肿块 多为双侧或为单侧,肿块形态不规则(肿块大小不等,形态为片状、盘状、颗粒状、条索状等),质地软韧或韧硬,边界不清,有压痛,与皮肤无粘连.

1.1.3 其他症状 可伴有胸胁胀满、烦燥易怒、月经量少色暗等.

1.1.4 辅助检查 乳腺彩色超声波检查可见乳腺组织回声紊乱或回声增强、欠均,或呈豹纹样回声,或可见不规则形回声减暗区.

1.2 病例纳入标准

符合乳腺增生病诊断标准;符合中医气滞血瘀证辨证标准;年龄18~50岁女性;知情同意,志愿受试并签署知情同意书.

1.3 病例排除标准

妊娠期、准备妊娠、哺乳期、严重月经周期紊乱或功能性子宫出血妇女;乳腺恶性、良性肿瘤及炎症性疾患;有严重心、肝、肾和造血系统等原发疾病,精神病患者;服用避孕药及性激素类药物者;已知对该类药物过敏及过敏体质者;正在参加其他临床药物试验者.

1.4 一般资料

本研究经国家食品药品监督管理局于2005年批准进行临床试验(批准文号2005L02424),并经医院医学委员会批准,所有受试者均知情同意并签署知情同意书.病例收集时间:2009年1月~2010年10月,共计480例,五家医院各96例.经筛选,入组患者全部为女性,年龄18~50岁,全部诊断为乳腺增生,中医辨证全部属于气滞血瘀证.将所有患者分为两组,试验组360例,安慰剂组120例.

1.5 方法

试验组:丹龙片,0.5 g/片,每次4片,每日3次,口服.安慰剂组:安慰剂,0.5 g/片,每次4片,每日3次,口服.8周为1个疗程.

1.6 观察指标

肿块大小变化(以单侧最大肿块长径cm计算),疼痛程度,其他症状,中医证候,舌象、脉象,分别于试验前(-7~0 d)、试验中[(28±3)d]及试验后[(56±3)d]观测记录.每个病例均附治疗前后B超片.每个病例分别于试验前及试验结束后7 d之内检查血、尿、便常规、心电图、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)]、肾功能[尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)].

1.6.1 肿块疗效判定标准 临床痊愈:肿块消失.显效:肿块长径缩小1/2以上.有效:肿块长径缩小1/3以上.无效:肿块未见明显缩小或缩小不足1/3者.

1.6.2 疼痛疗效判定标准 临床痊愈:疼痛消失.显效:疼痛由重度减为轻度.有效:疼痛由重度减为中度或由中度减为轻度.无效:疼痛未减轻.

1.6.3 胸胁胀满疗效判定标准 临床痊愈:胸胁胀满消失.显效:胸胁胀满由持续减为偶有.有效:胸胁胀满由持续减为经常或由经常减为偶有.无效:胸胁胀满未减轻.

1.6.4 烦燥易怒疗效判定标准 临床痊愈:烦燥易怒消失.显效:烦燥易怒由持续减为偶有.有效:烦燥易怒由持续减为经常或由经常减为偶有.无效:烦燥易怒未减轻.

1.6.5 月经量少色暗疗效判定标准 有效:月经量少色暗改善.无效:月经量少色暗无变化.

1.7 统计学

1.7.1 统计学方法 数据管理采用EPI data 3.0软件,统计分析采用SAS 8.2软件进行数据处理.基础值的均衡性分析:采用方差分析或χ2检验比较人口学资料和其他基础值指标,以衡量资料的均衡性.有效性分析:对肿块和乳腺疼痛疗效采用考虑中心分层因素的CMH卡方进行统计分析,并计算两组愈显率(痊愈+显效)以及有效率的率差的95%可信区间;中医证候疗效和单项症状的疗效采用Wilcoxon秩和检验进行分析.安全性分析:对两组不良事件及不良反应的发生例数、例次及发生率进行描述,并列清单进行详细描述;实验室检验结果在试验前后正常或异常的变化情况,并对治疗结束后异常有临床意义的病例列出详细的清单. 1.7.2 统计分析数据的选择 所有经随机化分组,至少服用一次试验药品、且具有用药后评价数据的病例,构成本试验的全分析数据集(full analysis set,FAS)人群.FAS人群中疗效相关部分的缺失数据将采用之前最后一次观测数据结转的方法进行补充.FAS人群用于全部分析.所有符合试验方案、试验期间未服禁止用药的患者,构成本试验的符合方案数据集(per-protocol,PP)人群.PP人群用于疗效分析.凡具有安全性评价指标的受试者构成本试验的安全性数据集(safety set,SS)人群.所有的统计检验均采用双侧检验,以P < 0.05为差异有统计学意义.计量资料的描述采用均数±标准差(x±s)表示.分类资料的描述采用例数及百分数.

2.结果

2.1 入组时的可比性分析

入组时试验组与安慰剂组在年龄、身高、体重、哺乳史、哺乳时间、病程、病程分段、药物过敏史、西医治疗史、中医治疗史、合并疾病及用药分布方面组间比较差异无统计学意义(P > 0.05).提示入组时两组人口学资料均衡可比.

两组在肿块大小分级、肿块大小(cm)、肿块质地、月经量少色暗、经行腹痛、舌质暗、脉弦方面组间比较差异无统计学意义(P > 0.05),提示入组时这些评价指标具有均衡可比性.

在中医证候积分、乳腺疼痛、胸胁胀满、烦躁易怒、舌有瘀点、瘀斑方面组间比较差异有统计学意义(P < 0.05),各组数据显示试验组病情程度重于对照组.

2.2治疗结束后两组肿块疗效愈显率及CMH分析结果

治疗结束后两组肿块疗效愈显率的组间比较差异有高度统计学意义(P < 0.01).见表1.

另外,数据显示,试验组与对照组在肿块疗效、肿块疗效有效率、肿块大小评分、肿块大小疗效、肿块大小(cm)变化、肿块质地、肿块质地愈显率、肿块质地有效率方面比较差异有统计学意义(P < 0.05).提示试验组与对照组对乳腺增生病肿块的影响作用不同.试验组对肿块有明显的治疗作用.

2.3 治疗结束后两组乳腺疼痛疗效愈显率及CMH分析结果

治疗结束后两组乳腺疼痛疗效愈显率的组间比较差异有高度统计学意义(P < 0.01),见表2.

另外,数据显示,试验组与对照组在疼痛疗效、疼痛疗效有效率方面的组间比较差异有统计学意义(P < 0.05).提示试验组与对照组对乳腺增生病疼痛的影响作用不同.试验组对疼痛有明显的治疗作用.

2.4 治疗后其他症状疗效评价结果

试验组与对照组在胸胁胀满愈显率、烦躁易怒愈显率两组比较差异有高度统计学意义(P < 0.01),月经量少色暗有效率的组间比较差异有统计学意义(P < 0.05).提示试验组与对照组对乳腺增生病伴随的胸胁胀满、烦躁易怒、月经量少色暗的影响作用不同.试验组对乳腺增生病伴随的胸胁胀满、烦躁易怒、月经量少色暗有明显的治疗作用.见表3~8.

2.5 安全性评价

数据显示:两组患者接受研究药物治疗的时间组间比较差异无统计学意义(P > 0.05).两组患者在生命体征的收缩压、舒张压、心率、呼吸方面治疗前后均无明显变化.两组患者在血常规的红细胞、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白、血小板,尿常规的尿蛋白、尿红细胞、尿白细胞,便常规,肾功能的BUN、Cr,肝功能的ALT、AST方面,两组均未出现与药物有关的有临床意义的异常,其中某些指标的异常均有合理解释.在心电图方面,未出现有临床意义的异常变化.两组均未发生与试验药物有关的不良事件.

3.讨论

经本临床研究证实:丹龙片应用于乳腺增生病(气滞血瘀型)安全、有效.丹龙片组疗效显著优于安慰剂组.丹龙片组治疗前后血、尿、便常规,肝肾功能,心电图未见有临床意义的异常变化,无严重不良反应发生.

乳腺增生病的发生和发展与现代人的生活方式密切相关.是哺乳的器官,是女性最重要的第二性征,健康是女性身心健康的重要组成部分.不育、少育、不哺乳、紧张、压力大、作息紊乱等的生活方式增加了患病的几率.乳腺增生病是女性群体中的常见病、多发病、慢性病,是除外乳腺肿瘤、乳腺炎症和乳腺其他疾病的一大类疾病的总称,以乳腺肿块和乳腺疼痛为主要临床表现.多数乳腺增生病经过治疗或身体自身调节可痊愈,少数有恶变可能,因此,治疗乳腺增生病具有积极意义.乳腺增生病在中医辨证分型上属于气滞血瘀证较多,除乳腺肿块和乳腺疼痛外多伴有烦躁易怒、胸胁胀满、月经量少色暗等症状,丹龙片由蒺藜、橘叶、丹参、连翘等药物组成,具有疏肝理气、活血化瘀、散结通络的功能,本临床研究证实丹龙片能够治疗气滞血瘀型乳腺增生病,消散肿块,减轻疼痛,同时能够改善胸胁胀满、烦躁易怒、月经量少色暗等症状,在临床上具有可应用性,增加了一种可供选择的治疗乳腺增生病的中成药物.

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(收稿日期:2013-06-21 本文编辑:张瑜杰)