本站原创摘 要：目的运用2011年4月我国病理学家发布的"中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识"对胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）进行分类,并探讨其临床病理及相关免疫组织化学特点.方法对47例（GEP-NEN）的临床病理及免疫表型进行进行回顾性分析.结果47例GEP-NEN中,发病年龄12～79岁,发病部位依次为直肠17例,食道12例,阑尾10例,十二指肠4例,胃3例,结肠1例,暂无胰腺病例.运用"中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识"分类后,NET35例（G22例＼G2级13例）、NEC7例（G3级）、MANEC5例.结合相应的组织学特点及免疫组织化学结果CgA35/47+；Syn+47＼47；CD56+47＼47；Ki67+≤2%22例、Ki67+3-20%13例、Ki67+>20%7例（不含MANEC）结论①使用统一规范诊断对NEN进行诊断及分类,不仅能让病理诊断更加规范和易于掌握,同时也便于临床进行规范化治疗,以确保患者得到最理想的治疗.为中国GEP-NEN随访数据库建立提供规范的数据；②免疫组织化学染色项目CgA、Syn、Ki67为必选,同时根据笔者相关统计,建议加选CD56.同时针对功能性神经内分泌肿瘤可选择相应的抗体.
关 键 词：消化道神经内分泌肿瘤；中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识；免疫组织化学染色
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrineneopla,NEN）是一组起源于具有胺前体摄取和脱羧能力的神经内分泌细胞的具有显著异质性的肿瘤.美国国家癌症研究所建立的肿瘤流行病学监测及最终结果数据库、西班牙国家癌症登记中心、挪威和瑞典的国家癌症登记中心最新数据表明欧美人群的NETs发病率大约在2.5～5人/10万人[1-2].过去30年,NEN的患病率从1.09/10万人上升到5.25人/10万人.相比其他肿瘤,NEN的增加更为迅速,这可能与诊断技术的改善、疾病意识的增强、肿瘤筛查更加频繁以及环境因素有关.我国尚没有NEN发病率的相关数据.胃肠胰神经内分泌肿瘤（GastroenteropancreaticNeuroendocrineNeopla,GEP-NEN）是最常见的NEN类型,约占所有NEN的65%～75%[3-4].
长期以来,神经内分泌肿瘤在命名和分类上存在不少混乱,为了达到规范的诊断,2011年4月我国病理学家发布了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[5].本文的所有命名均采取了这一最新命名方式.神经内分泌肿瘤诊断步骤包括：首先通过对神经内分泌标记物的免疫染色确定肿瘤具有神经内分泌性质,在标记物的选择上将通用标记物突触素（Synaptophysin,Syn）和铬粒素A推荐为必需选项；对于肠和胰腺的一些细胞所分泌的特异性激素如胰岛素、胰高血糖素、胃泌素等可作为备选,以明确某些特殊的肿瘤类型.其次必须按组织学和增殖活性明确肿瘤的分级.肿瘤的增殖活性通过核分裂象数或Ki-67阳性指数进行评估.本文对47例消化道神经内分泌肿瘤进行回顾,并使用中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识进行分类,并结合免疫组织化学表达特点进行分析,以期加深对此类肿瘤诊断的规范和准确把握.
1资料与方法
1.1一般资料选取我中心2011～2013年确诊的47例消化道神经内分泌肿瘤,发病年龄12～79岁,发病部位依次为直肠17例,食道12例,阑尾10例,十二指肠4例,胃3例,结肠1例,暂无胰腺病例.
1.2方法所有标本均常规4%甲醛固定、脱水机脱水、石蜡包埋,4靘厚切片,行常规HE染色、SP法免疫组织化学染色,抗原修复采用高压蒸汽修复,福州迈新生物技术开发公司产品,单克隆抗体工作液CgA、Syn、CD56、Ki67,DAB显色.并设立阳性对照.光镜观察.
1.3结果判定运用2011年4月我国病理学家发布了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识对肿瘤进行分类.免疫组织化学染色CgA、Syn、CD56胞浆呈棕黄,背景不着色为阳性,Ki67核着色为阳性.评分标准<5%（-）,5%～25%（+）,26%～50%（++）,>50%（+++）.
2结果
2.1临床资料47例GEP-NEN中,发病年龄12～79岁,发病部位依次为直肠17例,食道12例,阑尾10例,十二指肠4例,胃3例,结肠1例.临床表现根据肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起临床症状可将GEP-NEN分为非功能性和功能性.非功能性多表现为发病部位肿物可能引起的占位症状.功能性则由于分泌不同激素引起相应的内分泌症状.内镜下多表现为光滑园形的隆起.
2.2病理观察
2.2.1巨检肿瘤大小直径1cm～8cm,一般呈结节状,多位于粘膜下表面粘膜常完整,经固定后多呈淡.
2.2.2光镜
2.2.2.1神经内分泌瘤（NeuroendocrineTumour,NET）多为小而一致的肿瘤细胞,核较规则,个别情况下胞浆透亮.排列多呈彩带状、小梁状、微腺体、岛屿状等排列方式,血管丰富.
2.2.2.2神经内分泌癌（NeuroendocrineCarcinoma,NEC）：多由小细胞或大细胞组成,有时具有类似神经内分泌瘤的器官样结构,有显著核异型性
2.2.2.3混合性腺神经内分泌癌（Mixedgonadalneuroendocrinecarcinoma,MANEC）：见腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤,两种成分的任何一种至少占30%.
2.2.3免疫组化免疫组织化学染色CgA、Syn、CD56胞浆呈棕黄,背景不着色为阳性,Ki67核着色为阳性.评分标准<5%（-）,5%～25%（+）,26%～50%（++）,>50%（+++）.2.2.4分类运用"中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识"分类后,NET35例（G22例＼G2级13例）、NEC7例（G3级）、MANEC5例.
3讨论
3.1病理诊断
3.1.1免疫抗体选择突触素和嗜铬粒素A（chromograninA,CgA）为必须进行的选项.突触素是一种直径40～80nm透明小泡的整合膜蛋白,CgA是一种直径大于80nm的大分泌颗粒基质中的蛋白,突触素的特异性不如CgA高,因此,在用于神经内分泌肿瘤诊断时,需同时检测突触素和CgA.突触素和CgA在神经内分泌肿瘤诊断中是用来证实瘤细胞是否具有神经内分泌性质,所以只要有定位准确的阳性反应,不需要半定量评价阳性强度和阳性细胞数.
3.1.2分类及分级标准；2011年4月我国病理学家发布的中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识主要内容如下：
3.1.2.1分类A,神经内分泌瘤（neuroendocrinetumour,NET）包括NET（类癌,carcinoid）和NET2级；B,神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma,NEC）包括大细胞NEC和小细胞NEC；C,混合性腺神经内分泌癌（Mixedgonadalneuroendocrinecarcinoma,MANEC）.
3.1.2.2分级胃肠胰神经内分泌肿瘤应按组织学和增殖活性分级,增殖活性分级推荐采用核分裂象数和（或）Ki-67阳性指数两项指标,分级标准见表1.
3.1.3病理诊断结果NET35例（G22例＼G2级13例）、NEC7例（G3级）、MANEC5例.长期以来长期以来,神经内分泌肿瘤在命名和分类上存在不少混乱,使用中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识对胃肠神经内分泌肿瘤进行分类及分级,在临床诊断中便于掌握.同时使用标准规范的诊断语言便于交流,更能规范地指导临床治疗方案的选择.
3.2治疗与预后目前,GEP-NEN的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗,其治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗等.
3.2.1细胞物可用于一线治疗分化差（Ki-67指数>2O）、进展快速的GEP-NEC.
3.2.2分化良好的GEP-NET对传统的细胞毒化学治疗药物总体不敏感.生物治疗和分子靶向治疗是近年GEP-NET治疗的研究热点.GEP-NET的生物治疗主要包括干扰素和SST类似物治疗.
3.2.3预后与其他恶性肿瘤相比,GEP-NEN通常进展较缓慢,预后较好,5年存活率为50.4.约半数GEP-NEN患者在确诊时已出现局部进展或远处转移,但即使发生转移,5年存活率仍可达21.影响肿瘤预后的因素包括肿瘤大小、发病部位、病理类型、分化程度、转移情况等.
4展望
目前,我国还没有较为权威的中国GEP-NEN的发病率数据,首先,在病理诊断的规范分类和分级上先实现规范、统一.便于统计和交流,希望在不久的将来,在全国多中心、多学科合作下,能获得中国GEP-NEN的发病率数据、建立中国GEP-NEN随访数据库,开展高水平的治疗临床试验,制定符合中国国情的诊治指南,以此提高我国GEP-NEN的诊治水平.
d",epidermisofandPrognosticfactororneuroendocrinetourmorsin35,825casesintheUnitedStates,JclinOncol,2008,26：3063-3072.[2]Garlia-CarboneroR,CapderlaJ,Crespo-HerreroG,etal.Incidence.Pattermorout-eofgastrornteropancveaticheuroerdocrinetumors（GEP-NESTS）.AnnOncol,2010.21；1794-1803.
[3]ModlinIM,ObergK.ChurgDC.etal.GastropancreaticheuroendocrinetumoursLancetOncol.20089；61-72
[4]ModlinIM.LyeKD,KiddMAS-deaodeanalysisof13,715Carcinoidtumors,Cancer.2003.97：934-959
[5]中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理专家组.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识[J].中华病理学杂志,2011,4：259-263.编辑/哈涛