本站原创中图分类号:R735文献标识码:A文章编号:1005-0515(2010)02-023-03
恶性肿瘤严重危害人民的健康,近年来多种恶性肿瘤的发病率及发病绝对人数皆有不断升高的趋势,并趋于年轻化.肿瘤的实验室检查方法多种多样,各有其优缺点.血清肿瘤标志物的检测是肿瘤诊断的常用方法之一,对于恶性肿瘤的诊断、疗效的观察、病情进展的判断和复发的监测等皆有一定的临床应用价值,并具有简便无创、测定结果定量客观、可重复测定以便动态监测、费用相对低廉等优点.
肿瘤标志物(tumormarker)是指肿瘤组织及细胞所产生的活性物质的异常表达,并可以此诊断或监测肿瘤的发展.肿瘤标志物在正常组织或良性疾病不产生或产量甚微,而肿瘤病人的组织、体液及排泄物中则有大量分泌,所测的值异常升高.现今发现与妇科肿瘤有关的标志物多达数十种,多数敏感性及特异性并不高,也有一些对临床及病情监测有重要参考价值.
1常用肿瘤标志物
1.1甲胎蛋白(AFP):是诊断肝癌灵敏度高和特异性好的肿瘤标志物,是临床诊断原发性肝细胞癌的主要实验室指标,若AFP大于500μg/L持续4周,或大于200μg/L持续8周,或由低浓度逐渐升高不降,在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤基础上,即可诊断为肝细胞癌.血清AFP异常升高可早于症状出现6-8个月,故血清AFP的检测非常适合于肝细胞癌的普查.应注意的是在生殖腺胚胎瘤、部分转移性肝癌,以及孕妇、肝炎和肝硬化,AFP的检测可呈检测阳性结果,但AFP水平升高的程度和幅度往往不如肝细胞癌,另外,常规方法检测AFP,有少部分(约10%)的原发性肝癌患者AFP检测始终为阴性,或测定值升高不显著,原因在于①与肝癌细胞的增殖周期有关,②与患者的年龄有关,③与患者的免疫反应性有关.
1.2癌胚抗原(CEA):主要用于消化系统恶性肿瘤如结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肝癌、胃癌等的诊断,阳性率为45-60%,其它肿瘤如肺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、多种妇科恶性肿瘤等亦有一定的阳性检出率,与其它肿瘤标志物联检可提高对前述恶性肿瘤的阳性检出率.其特点是阳性率不高,但对复发的监测极具价值.应注意消化系统的某些良性病变如慢性萎缩性胃炎、溃疡病、结肠息肉、阻塞性黄疸、慢性肝炎和肝硬化以及肾功能不全等可使CEA升高,但其升高的程度和幅度均不及恶性病变,吸烟和妊娠者CEA也可呈阳性.
1.3血清铁蛋白():正常人浓度相对稳定,它反映体内铁的贮存量,多种恶性肿瘤合成和释放增多,异常增高多见于血液系统和淋巴系统肿瘤,如急性白血病、何杰金氏病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等,肺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、妇科恶性肿瘤等亦有一定的阳性检出率,测定的另一临床应用是用于检测AFP阴性的原发性肝癌,对AFP阴性的原发性肝癌的检出率达80%以上.影响因素较多,与年龄、性别有关,男性高于育龄女性,老年妇女高于年轻妇女,妊娠期减少,Hb的下降与的下降呈正相关,故同时是诊断隐性缺铁性贫血的灵敏指标.伴肝脏疾病如急、慢性肝炎、肝硬化患者有不同程度的升高,各种非特异性炎症亦可使增高.
1.4β2-微球蛋白(β2-MG):是细胞表面人类白细胞抗原(HLA)轻链部分,是一种相对分子质量为11800,由100个氨基酸组成的蛋白质.它是某些恶性肿瘤细胞膜上的相关抗原,故可以看作肿瘤标志物.β2-MG无脏器特异性.恶性肿瘤细胞能分泌和合成β2-MG,故恶性肿瘤患者血清β2-MG往往异常升高,如淋巴瘤、多发性骨髓瘤、滋养细胞肿瘤、肝癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌等均可见到血清β2-MG增高,伴有肾功能不良则同时有尿β2-MG增高.肿瘤患者血清β2-MG水平与肿瘤的分期、疗效、病程和预后有明显的相关性,对疗效估计和预后判断有较大的应用价值.
1.5糖类抗原242(CA242):是一个新型的肿瘤标志物,消化道恶性肿瘤患者中常异常增高,而在许多良性疾病如胰腺炎、结肠炎、慢性肝炎、肝硬化等中很少升高或甚高甚微,故对消化道恶性肿瘤(如胰腺癌、肝癌、胃癌、大肠结肠癌等)特别是对胰腺癌诊断的特异性高(达90%).
1.6糖类抗原199(CA199):胰腺癌、胆管癌、结肠癌、胃癌、肝癌等消化道恶性肿瘤中常异常增高,特别是对胰腺癌和胆管癌的诊断有较好的特异性,但胰腺炎、阻塞性黄疸、消化道出血等因素可能影响结果的正确测定.
1.7糖类抗原50(CA50):为一种广普的糖类抗原肿瘤标志物,Lewis抗原阳性或阴性的肿瘤皆能检出,多用于与其它肿瘤标志物多联检测.在急慢性胰腺炎、结肠炎、胆囊炎等中亦可异常升高,但炎症消退后下降.
1.8糖类抗原125(CA125):它是监测上皮性卵巢癌的重要标志物.在近10余年中关于CA125的实验及临床研究文章已多达2000余篇通过对CA125半衰期的研究发现其与卵巢癌患者的生存期明显相关.Gadducci等的研究证明晚期卵巢癌患者CA125半衰期若≤25天,经过减瘤术后化疗达到病理完全缓解(CR)的机率较>25天的高3.585倍,半衰期长者显示预后差,应给予加强治疗.CA125半衰期是化疗早期时的一个独立的预后指标,它能提示患者能否达到病理CR及病人的生存期.在临床上CA125除了作为诊断的参考指标外,还可作为随访及病情监测的重要参考指标.经过治疗后CA125值迅速下降则病人的预后往往较好.CA125达到正常值以后再升高,往往预示肿瘤复发.CA125的升高较临床上能检查到肿瘤要早3-6个月.虽然CA125是较好的卵巢上皮癌的标志物,但主要在卵巢浆液性癌及未分化癌中的阳性率比较高,而在粘液性癌中则阳性率比较低.许多研究也提示在一些良性疾病中也有CA125的升高,如良性卵巢肿瘤、盆腔炎性疾病、子宫内膜异位症及肝硬化等.CA125还存在于许多器官的上皮或间皮中,如输卵管、子宫、腹膜、胸膜及心包等,但在非肿瘤者的升高范围不大,在作出临床判断前应加以考虑.
1.9肿瘤抗原153(CA153):属乳腺细胞膜表面糖蛋白的变异体,是检测乳腺癌较重要的抗原,60%-80%进展期乳腺癌病人血清CA153水平明显增高,可用于判断乳腺癌进展与转移,并用于观测疗效,血清CA153异常增高往往比临床发现术后复发(如扪及包块、影像学检查发现肿块)早3-4个月,因而被认为是目前监测乳腺癌患者术后复发的最佳实验室定量指标.CA153对卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌等恶性肿瘤亦有一定的阳性检出率(40%-55%),故对于这些恶性肿瘤的诊断也有一定的临床意义.少数良性乳腺疾病、肝硬化患者有轻度升高.
1.10神经特异性烯醇化酶:神经特异性烯醇化酶(NeuronSpecificEnolase,NSE),又称磷酸烯醇转化酶,是糖酵解中的关键酶,催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸.NSE存在于神经组织和神经内分泌系统,当这些部位患癌症时,NSE都会升高.在小细胞肺癌、神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺瘤、骨髓瘤、类癌、胰腺癌患者中,可见到NSE升高.放免和酶免都可以用来测定NSE,血清NSE正常参考值上限为12.5mg/L.NSE对小细胞肺癌敏感度为80%,特异性为80%～90%.有人报道,NSE对儿童神经纤维瘤阳性率为90%.NSE和病情的发展相关,其值越高,疾病恶性程度越高.Zeltzer发现,血清NSE初始化水平低于100mg/L的患者预后良好,存活率高.
1.11血管内皮生长因子(VEGF):肿瘤的生长和转移需要血管形成,若无新血管形成,肿瘤不可能无限增长及转移.血管生成与肿瘤的预后有关,可用微血管密度(MVD)或微血管计数(MVC)作为血管生成的定量指标.而VEGF被认为是作用最强、特异性最高的血管调控因子,与肿瘤生长关系密切.VEGF可用组织免疫组化方法和原位mRNA杂交法检测其在组织中的表达.用酶联免疫吸附法(ELISA)可以精确检测血清VEGF水平.Yamamoto等研究提示晚期卵巢癌患者的VEGF显著升高,转移者高于无转移者,在手术切除肿瘤以后VEGF迅速下降,当肿瘤复发时VEGF又升高.因此,他们认为VEGF可作为判断卵巢癌病情的标志物.在卵巢癌患者的腹水中VEGF更高,VEGF值在卵巢癌腹水中为肝硬化腹水的45倍.VEGF在卵巢癌的腹水形成中起重要作用,抗VEGF抗体可抑制血管内皮通透性,因此可以抑制腹水的形成.VEGF还与卵巢癌患者的无瘤生存期及总生存期明显相关,它的升高可作为一种独立的危险因素.也有报道VEGF与宫颈癌的发展相关.在动物实验中使用VEGF抑制剂能显著降低肿瘤的MVD,并抑制肿瘤生长.
1.12白介素-6(IL-6):IL-6是一种多功能细胞分裂素,可由卵巢癌细胞产生,它存在于许多妇科良性及恶性肿瘤中.Scambia等报道用免疫酶标法测定IL-6,以6ng/L作为界值,卵巢上皮癌中53%为阳性,子宫内膜癌及宫颈癌的阳性率分别为37%及10%.IL-6值的高低与残存肿瘤有关,术后IL-6值下降.IL-6值高者对化疗效果差.卵巢癌腹水中IL-6浓度甚高,若对化疗有效者治疗后腹水中IL-6下降.因此,IL-6对卵巢癌的病情监测及疗效判断有一定参考价值.
鉴于目前多数肿瘤标志物的敏感性及特异性尚不理想,检测阳性及检测阴性时有发生,给临床带来一些困惑.为提高这些肿瘤标志物检测的准确性,很多学者主张把具有不同特点的肿瘤标志物结合起来联合检测.联合检测优于只检测单一任何一种肿瘤标志物,它提高了临床诊断价值.若肿瘤标志物与一般体检及超声检查结合则更能提高对盆腔肿块良性与恶性的鉴别能力.
与消化、妇科肿瘤相关的标志物甚多,敏感性及特异性各异,哪几种结合是最经济与最实用的方法值得深入研究与探讨.